The impact of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in the liver transplant setting

[ES] La enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) se ha convertido en la enfermedad hepática crónica más prevalente a nivel mundial. La incidencia creciente de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico ha impulsado este aumento, posicionando a la MASLD como una causa significativa de enfermedad hepática avanzada, incluyendo la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. A medida que estas condiciones progresan, se espera que la MASLD sea la principal indicación de trasplante de hígado (TH) en el mundo, con importantes implicaciones para la carga sanitaria. Dado que el TH sigue siendo el único tratamiento curativo para la cirrosis descompensada y es un recurso limitado, mejorar la concienciación, el diagnóstico precoz y la prevención de la MASLD y promover una vida longeva del injerto es imprescindible. Esta tesis doctoral examinó el impacto de la MASLD en el contexto del TH en España, abordando su relevancia tanto como indicación de TH como de condición recurrente después del TH, al mismo tiempo que exploró el papel potencial de varios biomarcadores periféricos no invasivos para optimizar la monitorización de la fibrosis del injerto a largo plazo. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral demostraron que la carga de TH por MASLD en España está creciendo, con predicciones que sugieren un aumento del 5,4% al 10,8% para 2028. En comparación con los datos de América del Norte, la trayectoria de crecimiento de TH por MASLD en España mostró una velocidad menos pronunciada, aunque las comorbilidades metabólicas asociadas a la MASLD fueron frecuentes en todas las poblaciones. En el contexto post-TH, los datos histológicos mostraron que la recurrencia de la esteatosis fue común (63,6%), con un 25% con diagnóstico de esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés), pero solo un 4,6% y un 2,3% con fibrosis significativa y avanzada, respectivamente, a 2 años post-TH. Aunque la biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro para detectar la fibrosis del injerto, los valores de la medición de la rigidez hepática (LSM, por sus siglas en inglés) por elastografía transitoria controlada por vibración <8kPa después del TH por MASH se asociaron estrechamente con la ausencia de fibrosis significativa y avanzada (valor predictivo negativo=100%). Por el contrario, en aquellos pacientes con valores de LSM >=8kPa, el uso de herramientas no invasivas complementarias para mejorar la detección no invasiva de fibrosis significativa y avanzada estaba justificado (valor predictivo positivo=20%). En este contexto, los biomarcadores periféricos, en particular la adiponectina, la citoqueratina (CK)-18 M30 y la CK-18 M65, podrían ser herramientas no invasivas potencialmente prometedoras para evaluar la estratificación de la fibrosis en receptores trasplantados por MASH, por enfermedad hepática asociada al alcohol y a la disfunción metabólica (MetALD, por sus siglas en inglés) y por enfermedad hepática asociada al alcohol (ALD, por sus siglas en inglés) (área bajo la curva [AUC]=0,786). Además, una firma del microbioma intestinal en sangre basada en los géneros Parabacteroides, Kocuria, Curvibacter y Ruminococcus también podría ser útil para detectar la fibrosis del injerto en receptores trasplantados por MASH, MetALD y ALD (AUC = 0,68), lo que reduciría la necesidad de procedimientos invasivos en la vigilancia post-TH.

[EN] Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) has become the most prevalent chronic liver disease worldwide. The increasing incidence of obesity, type 2 diabetes mellitus, and metabolic syndrome has driven this surge, positioning MASLD as a significant cause of advanced liver disease, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As these conditions progress, MASLD is projected to be the leading indication for liver transplantation (LT) globally, with major implications for healthcare burden. Given that LT remains the only curative treatment for decompensated cirrhosis and is a limited resource, improving awareness, early diagnosis, and prevention of MASLD and promoting a long-term graft survival is essential. This doctoral thesis examined the impact of MASLD within the LT setting in Spain, addressing its relevance both as a LT indication and as a recurrent condition after LT, while exploring the potential role of several peripheral non-invasive biomarkers in optimizing long-term graft fibrosis monitoring. The results obtained in this doctoral thesis demonstrated that the burden of MASLD-related LT in Spain is growing, with predictions suggesting a rise to 5.4%-10.8% by 2028. Compared to North American data, the growth trajectory of MASLD-related LT in Spain showed a less pronounced speed, although MASLD-associated metabolic comorbidities were frequent in all populations. In the post-LT setting, biopsy data showed that steatosis recurrence was common (63.6%), with 25% having a metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) diagnosis but only 4.6% and 2.3% having significant and advanced fibrosis, respectively, at 2 years post-LT. Although liver biopsy remains the gold standard for detecting graft fibrosis, values of liver stiffness measurement (LSM) by vibration-controlled transient elastography <8kPa after LT for MASH strongly correlated with the absence of significant and advanced fibrosis (negative predictive value=100%). In contrast, in those patients with LSM values >=8kPa, complementary non-invasive tools to improve non-invasive detection of significant and advanced fibrosis were warranted (positive predictive value=20%). In this context, peripheral biomarkers, particularly adiponectin, cytokeratin (CK)-18 M30 and CK-18 M65, may be potentially promising non-invasive tools for assessing fibrosis stratification in LT recipients transplanted for MASH, metabolic dysfunction and alcohol-associated liver disease (MetALD) and alcohol-associated liver disease (ALD) (area under the curve [AUC]= 0.786). Additionally, a gut microbiome signature in blood based on the genera Parabacteroides, Kocuria, Curvibacter and Ruminococcus may be also useful to detect graft fibrosis in recipients transplanted for MASH, MetALD and ALD (AUC=0.68), reducing the need for invasive procedures in post-LT surveillance.

[CA] La malaltia hepàtica esteatósica associada a la disfunció metabòlica (MASLD, per les seues sigles en anglés) s'ha convertit en la malaltia hepàtica crònica més prevalent a nivell mundial. La incidència creixent d'obesitat, diabetis mellitus tipus 2 i síndrome metabòlica ha impulsat este augment, posicionant a la MASLD com una causa significativa de malaltia hepàtica avançada, incloent-hi la cirrosi i el carcinoma hepatocel·lular. A mesura que estes condicions progressen, s'espera que la MASLD siga la principal indicació de trasplantament hepàtic (TH) en el món, amb importants implicacions per a la càrrega sanitària. Atés que el TH continua sent l'únic tractament curatiu per a la cirrosi descompensada i és un recurs limitat, millorar la conscienciació, el diagnòstic precoç i la prevenció de la MASLD i promoure una vida longeva de l'empelt és imprescindible. Esta tesi doctoral va examinar l'impacte de la MASLD en el context del TH a Espanya, abordant la seua rellevància tant com indicació de TH com a condició recurrent després del TH, al mateix temps que va explorar el paper potencial de diversos biomarcadores perifèrics no invasius per a optimitzar el monitoratge de la fibrosi de l'empelt a llarg termini. Els resultats obtinguts en esta tesi doctoral van demostrar que la càrrega de TH per MASLD a Espanya està creixent, amb prediccions que suggerixen un augment del 5,4% al 10,8% per a 2028. En comparació amb les dades d'Amèrica del Nord, la trajectòria de creixement de TH per MASLD a Espanya va mostrar una velocitat menys pronunciada, encara que les comorbiditats metabòliques associades a la MASLD van ser freqüents en totes les poblacions. En el context post-TH, les dades histològiques van mostrar que la recurrència de la esteatosis va ser comuna (63,6%), amb un 25% amb diagnòstic de esteatohepatitis associada a la disfunció metabòlica (MASH, per les seues sigles en anglés), però només un 4,6% i un 2,3% amb fibrosi significativa i avançada, respectivamente, a 2 anys post-TH. Encara que la biòpsia hepàtica continua sent l'estàndard d'or per a detectar la fibrosi de l'empelt, els valors de mesurament de la rigidesa hepàtica (LSM, per les seues sigles en anglés) per elastografia transitòria controlada per vibració <8kPa després del TH per MASH es van associar estretament amb l'absència de fibrosi significativa i avançada (valor predictiu negatiu=100%). Per contra, en aquells pacients amb valors de LSM >=8kPa, l'ús de ferramentes no invasives complementàries per a millorar la detecció no invasiva de fibrosi significativa i avançada estava justificat (valor predictiu positiu=20%). En este context, els biomarcadores perifèrics, en particular la adiponectina, la citoqueratina (CK)-18 M30 i la CK-18 M65, podrien ser ferramentes no invasives potencialment prometedores per a avaluar l'estratificació de la fibrosi en receptors trasplantats per MASH, per malaltia hepàtica associada a l'alcohol i a la disfunció metabòlica (MetALD, per les seues sigles en anglés) i per malaltia hepàtica associada a l'alcohol (ALD, per les seues sigles en anglés) (àrea sota la corba [AUC]=0,786). A més, una firma del microbioma intestinal en sang basada en els gèneres Parabacteroides, Kocuria, Curvibacter i Ruminococcus també podria ser útil per a detectar la fibrosi de l'empelt en receptors trasplantats per MASH, MetALD i ALD (AUC = 0,68), la qual cosa reduiria la necessitat de procediments invasius en la vigilància post-TH.

Tesis por compendio